药物基因组学SNP——大规模中国队列的临床启示

2025年发表于 Nature Communications 的一项研究，基于中国台湾精准医学计划（TPMI）的486,956名汉族个体，开展了迄今最大规模的亚洲人群药物基因组学（PGx）回顾性研究。该研究系统评估了四个基因-药物对的临床影响，为PGx指导的个体化用药提供了关键循证依据。

PGx风险变异有多普遍？

研究发现，几乎所有人（99.9%）都至少携带一个可能影响药物反应的遗传变异，平均每人携带4个以上临床可操作的PGx风险变异。更值得关注的是，近一半的参与者曾被处方过至少一种有PGx临床实践推荐的药物，超过四分之一的人使用过两种或以上此类药物。这意味着，药物基因组学检测在临床中具有广泛的适用性，并非只针对少数特殊人群。

四个基因-药物对的关键发现

CYP2C19与氯吡格雷：氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，用于预防心脑血管事件。研究发现，携带CYP2C19功能缺失等位基因的人，服用氯吡格雷后发生主要不良心血管事件的风险更高，尤其是心肌梗死的风险明显增加。但研究也带来一个令人安心的消息：大多数携带该风险变异的人仍然能够耐受氯吡格雷，并未发生心血管事件。这说明基因风险虽然存在，但并非必然导致不良后果。

NUDT15/TPMT与硫唑嘌呤：硫唑嘌呤常用于自身免疫病。携带NUDT15或TPMT风险等位基因的患者，使用硫唑嘌呤后更容易出现骨髓抑制（如白细胞、血小板下降）。不过，研究同样发现，大多数风险等位基因携带者实际上能够耐受硫唑嘌呤治疗，并未出现严重的骨髓抑制。

ABCG2/CYP2C9/SLCO1B1与他汀类药物：他汀是降脂常用药。研究发现，ABCG2功能不良表型者服用阿托伐他汀时肌炎风险升高；SLCO1B1 c.521T>C变异则与阿托伐他汀相关肌痛风险增加有关。但令人意外的是，超过98%的高风险个体并未发生肌肉相关不良事件。这再次说明，遗传风险只是众多因素之一。

CYP2C9与NSAIDs：非甾体抗炎药（NSAIDs）广泛用于镇痛抗炎。研究分析了CYP2C9风险变异与NSAID相关胃肠道和肾毒性的关联，进一步验证了PGx变异与药物不良反应之间的统计学联系。

临床启示与挑战

该研究得出一个核心结论：尽管PGx风险变异与药物不良反应或疗效不佳显著相关，但超额风险相对于未携带者而言较小，且大多数携带PGx变异的患者并未发生不良事件。这一发现深刻揭示了PGx临床实施的复杂性——遗传因素虽是药物反应变异的重要来源，但并非决定因素。研究呼吁，需要整合多维度信息（如年龄、合并用药、环境因素等）来优化精准医学实践，而非单纯依赖基因型进行用药决策。

我们的服务——药物基因组学SNP检测方案

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参考文献

Wei CY, Wen MS, Cheng CK, et al. Clinical impact of pharmacogenetic risk variants in a large Chinese cohort. Nat Commun. 2025;16:6344.